TRICLOSAN
Devido à sua ubiquidade em diversos produtos de uso humano e à sua entrada no organismo por diferentes vias, o triclosan é detetável, em concentrações na ordem dos nanomolares (nM), em fluidos biológicos humanos, como urina, soro/plasma (1 – 55 nM) e leite materno (1 – 120 nM). [1]
A sua presença na urina (via primária de excreção), em quantidades superiores, foi associada a pessoas na faixa etária dos 30-40 anos, com maiores rendimentos e estatuto social. [2]
No leite materno, a sua concentração depende da concentração sérica no soro da mulher e do conteúdo lipídico do próprio leite, uma vez que o triclosan é bastante lipófilo (com Kow = 4.76) e relativamente estável nos tecidos humanos. [2]
Absorção
O triclosan atinge a circulação sistémica via absorção através das membranas das mucosas da cavidade oral (pelo uso de dentífricos e elixires bucais) e trato gastrointestinal após exposição oral, através da pele, após exposição cutânea, e através das mucosas da vagina, por uso de sabonetes e géis de banho. [3]
A via primária de exposição ao composto é a via dérmica, devido ao elevado número de produtos de higiene pessoal com este composto. [2]
Distribuição
Quando ocorre absorção percutânea, o triclosan é amplamente distribuído pelo organismo, através da corrente sanguínea, concentrando-se maioritariamente na vesícula biliar, fígado, pulmões e tecido adiposo.
A elevada concentração deste composto na vesícula biliar é justificada pela excreção biliar via circulação entero-hepática. [2]
Metabolismo
Há evidências de que o triclosan interage com enzimas do citocromo P450 presentes nos microssomas, no entanto, os efeitos são dependentes da dose e da espécie em questão.
O composto inibe, in vitro, monooxigenases dependentes do citocromo P450 induzíveis pelo metilcolantreno e fenobarbital, em particular, a atividade das PROD (pentoxyresorufin O‐depentylase) e EROD (ethoxyresorufin O‐deethylase). Esta interação é bastante relevante, uma vez que a indução das isoformas CYP1A e CYP2B relaciona-se intimamente com a toxicidade do triclosan. [2]
O triclosan interage ainda, com moderada afinidade, com o recetor X pregnano (PXR) humano, que regula a expressão de enzimas de fase I como a CYP 3A4, envolvida na biotransformação de cerca de 50% dos medicamentos. Compostos capazes de aumentar a transcrição das enzimas CYP3A4 podem alterar a taxa de metabolização dos medicamentos, podendo conduzir a efeitos adversos. [2]
Devido à sua semelhança estrutural com bifenilos policlorados hidroxilados, o triclosan atua também em enzimas de fase II, sendo simultaneamente substrato e inibidor da glucuronidação e sulfonação nos microssomas e citosol dos hepatócitos. [2]
Foram detetados metabolitos glucuronídeos e sulfonados nos produtos de excreção, o que indica que as reações de biotransformação de fase II têm um papel fundamental no metabolismo do triclosan.
Uma outra via, minoritária, do metabolismo do triclosan é a hidroxilação, com quebra da ligação éter, originando metabolitos hidroxilados, como o 2,4-diclorofenol. [2]
As vias metabólicas dos mamíferos, orquestradas por múltiplas famílias de genes responsáveis pela metabolização de fármacos, são também responsáveis pela destoxificação de produtos metabólicos endógenos e de xenobióticos potencialmente perigosos. Estes são regulados por diferentes recetores nucleares nomeadamente CAR, PXR e o recetor αPPAR. [4]
O PXR regula a expressão de enzimas de fase I como o citocromo P450 (CYP3A4) que desempenha uma função importante na biotransformação de cerca de 50% dos fármacos. Compostos que são capazes de regular a transcrição da CYP3A4 podem alterar a velocidade de metabolização dos fármacos no organismo podendo alterar o seu potencial para possíveis efeitos adversos. [2]
Diferentes estudos in vitro e in vivo demonstraram que o triclosan pode interagir com os recetores nucleares e interferir com a resposta dos diferentes genes responsáveis pela metabolização de fármacos. Num destes estudos demonstrou-se que o triclosan ativou moderadamente o PXR indicando uma potencial regulação da expressão génica da CYP3A4. Outro estudo, direcionado para a ativação dos recetores nucleares PXR e CAR, demonstrou que o triclosan funciona como agonista tanto para o recetor PXR humano como para o CAR humano. [4, 2]
Tendo em conta as possíveis vias de exposição, estudos in vitro estimaram que o nível mais baixo de triclosan capaz de causar um efeito significativo na ativação do recetor nuclear PXR humano é de, aproximadamente, 15 mg/kg/dia. Assim, os autores deste estudo concluíram que o triclosan não seria responsável por causar efeitos adversos resultantes da ativação dos recetores anteriormente referidos, responsáveis pela metabolização de fármacos, uma vez que, a exposição humana atual, cujos resultados in vitro sugerem ser de 0,13 mg/kg/dia, será insuficiente para ativar tanto o PXR como o CAR. [4]
Fig. 1 - Mecanismo de indução da CYP3A4 pelo Triclosan [5]
Excreção
O triclosan é eliminado primariamente através da urina, na forma livre e de metabolitos conjugados.
No entanto, em animais, o triclosan é excretado, em primeiro lugar, nas fezes e só depois na urina.
O seu tempo de semi-vida é de 11 horas, quer por via dérmica quer por via oral, o que comprova que o triclosan é rapidamente absorvido no trato gastrointestinal (quando ingerido oralmente) e rapidamente eliminado do organismo. [2]
[1] Witorsch, R. J. (2014) Critical Analysis of Endocrine Disruptive Activity of Triclosan and Its Relevance to Human Exposure through the Use of Personal Care Products. Critical Reviews in Toxicology, 44(6): 535–555
[2] Dann, A., Hontela, A. (2011) Triclosan: environmental exposure, toxicity and mechanisms of action. Journal of Applied Toxicology, 31 (4), 285-311
[3] Huang, C-L, et al (2016) Triclosan: A review on systematic risk assessment and control from the perspective of substance flow analysis. Science of the Total Environment, 566–567, pp 771–785
[4] Yueh, M., Tukey, R. (2016) Triclosan: a widespread environmental toxicant with many biological effects. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 56, 251-272
[5] Timbrell, J. A. (2009) Principles of Biochemical Toxicology, Fourth Edition. Informa Healthcare, London, pp 169-177
