TRICLOSAN

Foi recentemente descoberto que o triclosan acelera substancialmente o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, atuando como um promotor de tumores no fígado. Ratinhos tratados com triclosan exibiram um aumento exponenciar na multiplicidade, tamanho e incidência de tumores em comparação com ratinhos controlo. Através de experiências in vivo e in vitro com uma grande variedade de biomarcadores, foi demonstrado que o triclosan aumenta a proliferação de hepatócitos, induz a fibrinogénese, produz stress oxidativo e promove respostas inflamatórias (Fig.1). Estes modos de ação precedem a formação e constituem o mecanismo primário de promoção de tumores hepáticos. [1]

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• Stress oxidativo: Após o tratamento com triclosan na dieta, foram descobertos níveis aumentados de superóxido nos fígados de ratinhos tratados. Em adição, estes fígados exibiram um aumento marcado na expressão de genes responsivos ao stress oxidativo, incluindo o hemeoxygenase-1 (Ho-1), NADPH hidrogenase quinona 1 (Nqo-1) e glutationa S-transferase a1 (Gsta1), indicando a ocorrência deste processo. Em outro estudo similar, a administração de triclosan a células de hepatoma humano HepG2 levou à acumulação de 8-hidroxi-2-desoxyguanosina (8-OHdG), o que apoia a hipótese de que o triclosan contribuí para a criação de stress oxidativo. Em estudos de estabilidade da membrana de lisossomas, demonstrou-se que danos severos no ADN induzidas pelo triclosan em hemácias de molúsculos, estavam associadas a espécies reativas de oxigénio formadas. A toxicidade do triclosan associada ao stress oxidativo pode também ser explicada pela produção de 2,4-diclorofenol, um derivado clorado do triclosan. Quando avaliado o risco que o triclosan representa para organismos terrestres, estudos mostraram que os efeitos adversos do triclosan estavam associados ao stress oxidativo, videnciado pela indução de genes responsivos ao stress oxidativo e aumento dos níveis de malondialdeído. Dano no ADN dependente da dose foi também observado em minhocas, o que indica que a genotoxicidade do triclosan nestes organismos pode ser causado por stress oxidativo. [1,2]

 

• Fatores epigenéticos e transição epitelial-mesenquimal: Foi já demonstrado que o triclosan reduz significativamente os níveis globais de metilação do ADN em células humanas HepG2 e inibe a atividade da DNA metiltransferase, o que indica que o triclosan pode exercer a sua capacidade de promover a formação de tumores ao alterar o estado de metilação do ADN, uma vez que a hipometilação do ADN é considerada um biomarcador da progressão cancerígena. Usando células de carcinoma pulmonar humanas H460 como modelo experimental, descobriu-se que a exposição ao triclosan predispõe estas células a sofrer uma transição epitelial-mesenquimal (EMT), manifestando o fenótipo mesenquimal. Quando as células cancerígenas foram tratadas com triclosan em concentrações fisiologicamente relevantes, estas exibiram uma adesão célula-célula diminuída e níveis aumentados de biomarcadores associados à EMT, indicando que o triclosan pode promove-la e aumentar a migraçação, invasão, sobrevivência e metástase celular. [1]

 

• Proliferação celular e fibrogénese: Após exposição a longo prazo a triclosan na dieta de ratinhos, estes exibiram um aumento na proporção peso fígado/corpo, sem o segundo ser afetado, acompanhado pela expressão aumentada de marcadores genéticos associados à síntese de ADN e proliferação celular, incluindo Ki-67, c-Myc e Ciclina D1. A resposta proliferativa induzida pelo triclosan foi associada ao aumento da expressão de genes fibrogénicos - Colagénio 1a1,  alfa-actina do músculo liso (α-Sma) e inibidor da metaloproteinase tecidular (Timp1) -  no fígado, assim como níveis elevados de apoptose. Estes resultados sugerem que o triclosan causa lesões crónicas no fígado e apoptose dos hepatócitos em ratinhos, sendo que os hepatócitos sobrantes sofrem proliferação compensatória e fibrogénese devido à capacidade regenerativa que possuem. Em modelos de ratinhos injetados com células humanas de carcinoma da mama MCF-7, a exposição ao triclosan pareceu despoletar o crescimento de células cancerígenas, levando a um aumento significativo dos tumores mamários. A proliferação de células MCF-7 após tratamento com triclosan foi acompanhada por um aumento na expressão de Ciclina D1 e uma diminuição na expressão de p21, sugerindo que a exposição ao triclosan está associada ao controlo da transição G1/S no ciclo celular durante a proliferação na carcinogénese. Um estudo similar usando células de carcinoma do ovário BG-1 positivas para receteros de estrogénio, reportou que a proliferação celular estimulada pelo triclosan ocorre através de uma via dependente destes recetores. O tratamento de células BG-1 com triclosan promoveu a progressão do ciclo celular, como evidenciado pela regulação positiva da Ciclina D1, e suprime a apoptose, demonstrado pela redução no fator p21, transcrição Bax e níveis proteícos. [1,2]

 

• Distúrbios na função imune: A relação entre a inflamação e o desenvolvimento de carcinomas é algo desde há muito reconhecido. Em experiências com administração oral de triclosan, ratinhos demonstraram um aumento na inflamação do fígado, demonstrada pelos níveis aumentados de citoquinas pró-inflamatórias, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e Il-6. Um estudo epidemiológico realizado recentemente nos Estados Unidos investigou a capacidade do triclosan afetar o sistema imune, através do cruzamento de parâmetros imunológicos com um inquérito nacional. Os resultados mostraram que concentrações urinárias mais elevadas de triclosan estavam associadas com uma probabilidade mais elevadas de diagnóstico de alergias ou febre dos fenos em pessoas com idade inferior a 18 anos. Um estudo recente examinou os efeitos do triclosan nas concentrações de zinco intracelulares, uma vez que o zinco desempenha um papel crítico numa função imune apropriada, tendo os resultados sugerido que o triclosan é capaz de esgotar a quantidade celular de tióis, provocando a distúrbios celulares na homeostasia do Zn2+. Um estudo de exposição ao triclosan usando células natural killer (NK) in vitro demonstrou que o triclosan, após exposição prolongada (6 dias), diminui a capacidade de células NK lisarem células tumorais, uma função essencial para inibir o crescimento de células infetadas e cancerígenas. [1,2]